中國科學(xué)院成都生物研究所功能生物大分子和生物檢測學(xué)科團組最近發(fā)現天然的維生素B2(核黃素)能夠識別DNA雙鏈中G-T錯配位點(diǎn)，在光照的條件下導致雙鏈DNA中的一條單鏈特異性的斷裂，通過(guò)機理的研究和計算模擬，核黃素是插入G-T錯配的空隙中，在光照的條件下產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)的氧從而引起DNA的斷裂。
圖1 （A）核黃素引發(fā)特異性雙鏈DNA 中G-T錯配發(fā)生特異性單鏈斷裂；（B）完全互補雙鏈、無(wú)核黃素或黑暗條件下均不發(fā)生單鏈斷裂；（C）單鏈斷裂產(chǎn)物位置
G-T錯配為機體內一種最具代表性的DNA錯配，而且G/T錯配堿基也能夠通兩條氫鍵形成亞穩定的結構。在DNA復制過(guò)程中，DNA聚合酶產(chǎn)生G-T錯配的幾率都遠高于其他類(lèi)型的堿基錯配，并且體內的甲基化胞嘧啶也能夠通過(guò)氨基作用產(chǎn)生G-T錯配，此外在所有的堿基錯配中，G-T錯配是最難被體內的修復體系所糾正的錯配之一，因此在快速繁殖的癌細胞中，特別是修復缺失的癌細胞系中，G-T錯配的含量是正常細胞的100到1000倍左右。正如我們的細胞實(shí)驗中，在核黃素存在的條件下，通過(guò)光照確實(shí)能夠引起修復系統缺失的癌細胞系更多的死亡。該工作的研究結果說(shuō)明G-T錯配完全可以作為一個(gè)新的抗癌靶點(diǎn)，而且核黃素這個(gè)天然的小分子，可以直接作為光敏劑進(jìn)行表層癌癥的光動(dòng)力治療，同時(shí)也可以作先導化合物來(lái)開(kāi)發(fā)針對G-T錯配的靶向性抗癌藥物。
圖2 （A）核黃素對錯配修復功能缺失或完整的兩種HCT116細胞的影響；（B）hMLH1錯配修復蛋白的表達；（C）核黃素對錯配修復功能缺失或完整的兩種HCT116細胞活力的影響；（D）錯配修復功能缺失或完整的兩種HCT116細胞的相對死亡率
該研究的主體工作由中科院與成都中藥大學(xué)聯(lián)合培養研究生袁奕博士完成，分子模擬計算得到了北京大學(xué)蔣帆教授的大力協(xié)助，部分的研究結果發(fā)表在 Nucleic Acids Research （IF: 10.16）。